NF-κB 信号通路与炎症反应(1)

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内容摘要

"5&" HMC"E 信号通路路与炎症反应 ⽣生理理科学进展’A!, 年年第,- 卷第! 期 ( ⼭山东⼤大学威海海国际⽣生物技术研发中⼼心,威海海’&,’A.) 王晓晨 吉爱国 ! 这种处于潜伏阶段的基因中部分基因在诱导前虽然 功能可能存在互补性,这些蛋⽩白可以诱导成百上千 ⼦子诱导⽽而迅速从抑制状态转化为活化状态,它⼏几乎 摘要 核转录因⼦子IECCE4(3/$#4) 是细胞中重要的转录调节因⼦子,通常以C-A$C&- 异⼆二聚体的形 式与其抑制性蛋⽩白(FRUFLFV0YIECCE4,)#4) 结合⽽而呈⾮非活化状态#3/$#4 通过刺刺激因⼦子( 病毒!肿 瘤坏死因⼦子!4 细胞活化因⼦子!淋淋巴毒素等) 的活化进⽽而诱导多种基因的表达,产⽣生多种细胞因⼦子参 与炎症反应#3/$#4 通过复杂的分⼦子调节参与机体的慢性炎症反应并产⽣生⼀一定的⽣生理理变化#本⽂文 阐述了了3/$#4 介导炎症反应的过程及相关研究进展# 关键字 3/$#4; 慢性炎症反应; 癌症 中图分类号 g%! ⾃自从!.5& 年年,8OR 等在哺乳动物细胞中发现了了 ⼀一种潜在的转录调节因⼦子$3/$#4 以来,关于3/$#4 各⽅方⾯面的研究迅速发展#3/$#4 可以被多种刺刺激因 存在于所有细胞中,是由6OG 家族构成的⼆二聚体蛋 ⽩白#6OG 家 族 可 分 为 两 组: 第 ⼀一 组 包 括C-A (3/$ #4!) 和C-’ (3/$#4’) 蛋⽩白; 第⼆二组包括C&- (6OG ;) #6OG4 和6OG (Q$6OG) 蛋⽩白#3/$#4 家族成员的 种基因的表达[!];3/$#4 的诱导过程既包括抑制物 存在多种⽣生物化学机制; 3/$#4 的活化会与很多转 录调节因⼦子的活化整合在⼀一起[’]# 3/$#4 在维持机体的正常⽣生理理功能中起很重要 的作⽤用#经典的3/$#4 信号通路路与机体的⾃自身免 疫有关[#],脊椎动物的炎症反应就是⾃自身免疫的重 能产⽣生影响[,]#⾼高级脊椎动物的获得性免疫也是 由3/$#4 通过⾮非经典通路路诱导调节的#3/$#4 也 和射线等#此外,3/$#4 信号通路路在细胞凋亡!细胞 周期调控与细胞分化等也起重要的调节作⽤用# 本⽂文将对3/$#4 介导炎症反应的相关研究进 展进⾏行行综述# ⼀一!HMC"E 介导炎症反应各阶段的研究进展 3/$#4 介导的炎症反应的过程可以表述为, 个 阶段: 潜伏阶段!诱导阶段!应答阶段和消退阶段# ( 图!)" 图% 3/ c#4 介导炎症反应的过程[’] ( ⼀一) 潜伏阶段 3/$#4 的活化会引起⼀一系列列 因) ; 细胞增殖和细胞凋亡有关的基因( 如Q$DZQ 启 动⼦子!凋亡抑制因⼦子) ; 编码细胞黏附分⼦子的基因和 ⼀一些病毒基因#受到3/$#4 诱导之前,这些基因的 表达量量很低,称为$基础⽔水平!,即处于潜伏阶段# ⼀一直处于静⽌止状态,只要与3/$#4 结合即可以表 达,这种基因通常具有未甲基化的7C9 区域; ⽽而另 对3/$#4 产⽣生应答[#]#这些基因$基础⽔水平%表达 的机制⾄至今尚不不明确# 潜伏阶段,所有3/$#4(6OG 家族的基因都有表 达#如C&- 和C-A 形成C&-$C-A 异⼆二聚体,其与3/$ #4 抑制物)#4 结合;C-A 也形成C-A$C-A ⼆二聚体,但 C-A$C-A ⼆二聚体不不与抑制物)#4 结合,⽽而是游离于 要表现形式,这是⼀一个包含很多步骤的复杂过程,既 维持了了机体的正常⽣生理理功能,⼜又会对机体⻓长期的性 基因的表达,主要包括: 免疫功能和炎症刺刺激相关的 细胞因⼦子和⽣生⻓长因⼦子的基因( 如⽩白细胞介素相关基 的消除,⼜又包括多种次级共价修饰过程,其诱导过程 可以保护机体免受其他伤害,⽐比如有毒的化学物质 ⼀一种基因则被核⼩小体阻断,只有发⽣生基因重组才能 这⼏几个阶段各具特点并包含了了精细的分⼦子调节过程 细 胞中,与其他的调节因⼦子协同作⽤用保持下游基因 ! 通讯作者 机活化,因此保证下游基因不不会对此种活化产⽣生应 或细胞内的受体所识别和结合,进⽽而引起信号转导 ⽣生理理科学进展’A!, 年年第,- 卷第! 期 的沉默状态,这是因为3/$#4 存在部分⾮非诱导的随 答是很重要的;6OG$4 和Q$6OG 同样有表达,由于编 码这些3/$#4(6OG 家族的基因同样需要3/$#4 的 诱导,所以其在潜伏期的表达量量较少[’]# ( ⼆二) 诱导阶段 3/$#4 活化的诱导物种类很 多: 包括促炎因⼦子!:3/%( 肿瘤坏死因⼦子%)#整合 素!!抗原!⾕谷氨酸盐!;R*"( ⾎血管紧张素")#损伤 +3; 的化学物质和辐射以及近期引起⼴广泛关注的 <=’N- 等[’,-,&]#每⼀一个诱导物都可以被细胞表⾯面 过程#其中,;R*"刺刺激3/$#4 的活化后可以抑制 ⼩小⿏鼠⼼心肌纤维⺟母细胞中DF6$’&E 的表达,使胶原蛋 ⽩白(和7:9/( 结缔组织⽣生⻓长因⼦子) 表达增加,从⽽而 引起⼼心肌纤维化[&]#另外,某些信号通路路的活化也 会诱导产⽣生3/$#4 的活化,⽐比如30VQU 信号通路路的 活化#近期有研究表明30VQU 信号通路路可以通过活 化3/$#4 诱导⼩小⿏鼠巨噬细胞中⽩白细胞介素&()?$&) 的表达[%],)?$& 是⼀一种多效性的促炎因⼦子,在慢性炎 症反应的发⽣生和发展中到重要的作⽤用# ⽣生活化作⽤用#对于这些活化机制并没有统⼀一的解 泛素聚合物的形成#这些复合物的共同点是它们都 能活化)@@()#4 激酶) 复合物,)@@ 复合物通常由 三种主要的蛋⽩白构成:)@@%!)@@! 和)@@$#)@@! 能够磷酸化与C&-$C-A 异⼆二聚体结合的)#4,⽽而后 )#4 上的?ZH,5 发⽣生多聚泛素化,从⽽而进⼀一步被蛋 ⽩白酶体降解[5]# )#4 被降解后,C&-$C-A 异⼆二聚体进⼊入细胞核, 与+3; 上的特定位点结合,这些特定位点被称作 #4 位点( 图’)"诱导不不仅是3/$#4 进⼊入细胞核的 过程,同时还包含3/$#4 亚族的共价修饰[#,5]#这 不不影响其表达[’]#被3/$#4 活化的基因除了了上⽂文 中提到的以外,还包括编码3/$#4 亚族的基因#因 此,在诱导后,3/$#4 亚族形成复杂的混合物,所形 成的⼆二聚体此后继续参与3/$#4 的诱导过程当中, 特别是Q$6OG$C-A 和C&-$C&-# 3/$#4 诱导产⽣生的细胞因⼦子中与慢性炎症反应 相关的包括促炎因⼦子!趋化因⼦子!粘附因⼦子以及产⽣生 次级炎症介质的酶,⽐比如环氧合酶$’ (72d$’) 和诱 些共价修饰具有⼀一定的基因特异性: 某些基因的诱 导在⼀一定程度上依赖于共价修饰; 另⼀一些基因不不依 赖于这种共价修饰,敲除与共价修饰相关的基因并 释,但其过程中都包含了了信号蛋⽩白复合物的形成和 这些诱导物和信号通路路分别通过不不同的机制产 ".&" 导型⼀一氧化氮合酶(F328)"另外,经过3/$#4 诱导 产⽣生的蛋⽩白,⽐比如:3/%,同样会活化3/$#4,即产⽣生 ⼀一种恶性循环⽽而扩⼤大最初的炎症反应[.]# 在诱导物持续存在的情况下,细胞核中的物质的在 炎症相关基因可以根据诱导速度分成三类: 诱导速 图# 与⾃自身免疫有关的3/ c#4 活化经典通路路 相关研究表明:3/ 通过活化3/$#4 ⽽而诱导的 度较快的早期基因 ((类) ; 诱导速度稍慢的基因 ("类) ; 诱 导 速 度 很 慢 的 基 因 () 类) ("E0 等N ’AA.)"这⼏几类基因编码的蛋⽩白都参与炎症反应过 程:(类基因使中性粒细胞转移到炎症部位作为保 护机体的第⼀一道屏障;"类基因使巨噬细胞和淋淋巴 细胞转移到炎症部位作为第⼆二道屏障;)类基因是 $清理理部队!,它们促进炎症部位的愈合#各类基因 在炎症反应的不不同阶段相互协作,共同调节[’]# 关于3/$#4 诱导阶段的⼀一个重要的!也常被忽 略略的⼀一⽅方⾯面就是诱导活化的暂时性[#,!A]#因为即使 核中存在时间也不不超过⼀一个⼩小时#例例如,在3/$#4 被:3/ 诱导之后,很快就有)#4% 快速的再次合成# 因为编码)#4% 的基因同样被3/$#4 诱导,然后,当 )#4% 进⼊入到细胞核中使3/$#4 与+3; 分离,就重 新形成了了抑制,新形成的C&-$C-A$)#4% 复合物回到 个回路路产⽣生的结果就是3/$#4 在细胞核中存在的 时达到峰值[’]#但是如果:3/% 继续诱导,新形成 的)#4% 就⼜又会被降解,然后3/$#4 重新回到细胞 核中#这是⼀一个反复持续的过程[,]# 3/$#4 诱导过程中另⼀一个重要的⽅方⾯面就是3/$ #4 信号通路路与细胞中其他信号通路路之间的相互关 系#通常情况下,病原体不不仅可以活化3/$#4 转录 因⼦子,也可以活化很多复杂的信号转导通路路#例例如, (;<$!)#⼈人⼲干扰素调节因⼦子()6/) 和3/$#4 也同时 细胞质中,这样在半⼩小时之内就形成了了⼀一个回路路,这 在⼲干扰素被病原体活化的同时,转录因⼦子激活蛋⽩白 时间是短暂的,其核内的含量量⼤大概在被诱导后半⼩小 炎症消退的过程⼗十分复杂,但简单来说,消退阶 细胞和恶性肿瘤细胞抵抗细胞凋亡的肿瘤监视能 ⼒力力,以及调控肿瘤的⾎血管⽣生成和侵袭性⽣生⻓长⽅方⾯面起 ( 三) 消退阶段 炎症反应是机体在正常的⽣生 理理功能受到严重的威胁时采取的⼀一种保护⽅方式,这 种保护⽅方式有时会产⽣生不不利利的结果,成为许多⼈人类 慢性疾病发病机理理中重要的辅助因⼦子,其中最严重 "A%" 被活化#另外,近期还有研究表明3/$#4 可与信号 转导及转录激活因⼦子#(8:;:#) 协同作⽤用在慢性炎 症向结肠癌!胃癌和肝癌等癌症的转化过程中起关 键的调节作⽤用#3/$#4 和8:;:# 在控制癌症前期 重要的调节作⽤用#作为在慢性炎症反应向癌症转化 调节中的两种重要的细胞因⼦子,3/$#4 和8:;:# 在 不不同 层 ⾯面 上 都 有 功 能 性 相 互 作 ⽤用:6OG; 可 以 和 8:;:# 相互作⽤用,协同调节它们的转录活性;3/$#4 和8:;:# 协同与基因启动⼦子特定位点相结合,共同 诱导靶基因的表达[!!]# 的疾病就是癌症[!’],因此炎症反应的消退是3/$#4 信号通路路调控中⼗十分关键的环节[,]# 段就是关闭所有在炎症反应过程中开启的程序#当 经开始愈合#当促炎因⼦子的浓度降低以后,3/$#4 的表达就逐渐减少直⾄至停⽌止,随后3/$#4 亚族的次 级修饰被降解酶消除[’]# 在诱导因⼦子持续存在的情况下,第⼀一波产⽣生的3/$ #4 ⽐比第⼆二波及以后的都要多,因为由3/$#4 活化 的基因产⽣生的负反馈不不断发⽣生[’]#这⼀一过程中⼀一 个重要的基因就是编码;’A 的基因#;’A 是⼀一种 去泛素化酶,敲除编码;’A 的基因会导致持续性的 炎症反应(?OO 等N’AAA)" ⼆二!HMC"E 信号通路路相关疾病及通路路阻断策略略 ( ⼀一)3/$#4 信号通路路概述 3/$#4 信号通路路 经促炎因⼦子!:3/%!;R*"等多种刺刺激因⼦子诱导后, 在下游调节⽩白细胞介素相关基因!凋亡抑制因⼦子!编 码粘附因⼦子相关基因等多种基因的表达#3/$#4 信 号通路路不不仅参与机体免疫调节!炎症反应及肿瘤等 ⽣生理理病理理过程,还参与感染!细胞周期调控!细胞分 化及凋亡等#因此3/$#4 信号通路路在机体的多种 ⽣生理理过程中起重要的调节作⽤用#近年年来,3/$#4 信 号通路路与⼈人类疾病的相互关系越来越受到重视#如 上⽂文所述,3/$#4 信号通路路的活化若不不能及时消退 便便会导致病理理反应,如类⻛风湿性关节炎!系统性红斑 促炎因⼦子的浓度开始降低时,就进⼊入到炎症消除阶 段,因为这时感染性⼊入侵已经被消除且损伤部位已 ⼴广义的消退阶段实际上发⽣生的时间更更早,即使 不不同的作⽤用: 促有丝分裂和抑制凋亡是细胞内源性 机体的⾃自我平衡的调节过程中,并产⽣生具有⼀一定 基因的表达,是⼀一种影响⼴广泛的转录调节因⼦子,因此 细胞固有的,因为炎症的状态不不是由癌细胞维持,⽽而 ⽣生理理科学进展’A!, 年年第,- 卷第! 期 狼疮!败⾎血症性休克!动脉粥样硬化和癌症等# ( ⼆二)3/$#4 信号通路路相关疾病 3/$#4 参与 $威胁性%的后果,由于3/$#4 活化后可以诱导多种 这种$威胁性%的影响也⼗十分⼴广泛#说其具有$威胁 性%是因为3/$#4 的⼀一个重要的作⽤用就是阻断细胞 凋亡[’]#然⽽而,病变的细胞是应当被除去的,3/$#4 使癌变细胞存活下来,即发⽣生癌症# 3/$#4 和癌症之间的联系主要体现在三个⽅方 ⾯面,分别是3/$#4 诱导的炎症反应!3/$#4 的促有 丝分裂活性和3/$#4 的抗凋亡活性#这三⽅方⾯面有 的,3/$#4 的活化导致癌症的发⽣生也是细胞内源性 的,3/$#4 促进细胞增殖,使癌变的细胞继续存活和 ⽣生⻓长,这在⼈人类淋淋巴瘤中尤其显著#炎症反应不不是 是由初期癌细胞周围的细胞维持[’]# 慢性的 炎 症 反 应 既 可 以 致 癌,也 可 以 抑 癌# 3/$#4 在癌症发⽣生的过程中起到的作⽤用并不不全是负 ⾯面的#近期有研究表明通过)#4% 过量量表达阻断 3/$#4 可以促进6EH 诱导的类鳞状细胞癌的侵袭 性表⽪皮增⽣生(+EJOO 等N’AA#) ,这表明了了3/$#4 与癌 症之间存在⼗十分复杂的关系# 另外,3/$#4 信号通路路与慢性炎症疾病的关系 还体现在3/$#4 信号通路路与⾃自噬活性的相互调节 ⽅方⾯面#⾃自噬具有维持细胞的⾃自我稳态!促进细胞⽣生 中涉及许多机制#近期有研究发现使⽤用3/$#4 特 异性阻断剂83-A 阻断3/$#4 所介导的细胞信号 癌细胞凋亡,增强化疗敏敏感性#⽽而在⼤大⿏鼠脑外伤模 型中,3/$#4 信号通路路在损伤处促进⾃自噬体的形 成,直接调节⾃自噬的形成#呼吸机诱导的肺损伤模 型⼩小⿏鼠中,⾃自噬的减少可以增加)#4 的积累从⽽而抑 制3/$#4 信号通路路,最终减轻炎症损伤[!#]#3/$ #4 信号通路路与⾃自噬相互调节影响慢性疾病的作⽤用 机制复杂,还需要进⼀一步的研究加以阐明# ( 三)3/$#4 信号通路路的阻断策略略 3/$#4 活 中发挥重要的作⽤用#3/$#4 信号通路路的阻断药物, 常⻅见的有免疫抑制剂( 如环孢菌素;!雷雷帕霉素和他 克莫司等) ; 抗炎剂( 如地塞⽶米松!阿司匹林林!舒林林酸 等) ; 抗氧化剂 ( 如维 ⽣生 素7 及 衍 ⽣生 物!抗 坏 ⾎血 酸 存的作⽤用,但⾃自噬的调节是⼀一个⾮非常复杂的过程,其 转导途径,可以使肝癌细胞的⾃自噬活性增强,诱导肝 化通路路的抑制剂可以在慢性炎症疾病和癌症的治疗 究还在⼀一些植物提取物和抗⽣生素中发现了了新的抑制 剂: 从没药属红没药中提取的活性物质可以通过抑 信号通路路与其他信号通路路的相互作⽤用; 南蛇藤醇对 胃癌细胞的抑制增殖和抗凋亡活性,也是通过增加 ⽣生理理科学进展’A!, 年年第,- 卷第! 期 等) ; 前列列腺素及⼀一氧化氮等#除此以外,近期的研 制3/$#4 信号通路路保护神经元免受神经毒素的影 响,⽽而3/$#4 信号通路路的抑制是由沉默信号调控因 ⼦子!(8:6:!) 与3/$#4 系统中复杂的相互作⽤用产⽣生 冲突导致的[!,],这也涉及到了了上⽂文中提到的3/$#4 DF6$!,&E 的表达,从⽽而抑制3/$#4 信号通路路发挥作 ⽤用的[!-]; 红 霉 素 (>= ) 和 ⼀一 种 红 霉 素 的 衍 ⽣生 物 (>=%A#) 可以抑制由汽油废⽓气颗粒(+>< 即<=’N- 主要成分之⼀一) 诱导的⽀支⽓气管平滑肌细胞中3/$#4 的活化,>= 和>=%A# 在此过程中既发挥了了抗炎活 性,⼜又起到了了抗氧化作⽤用[%]#此外,3/$#4 信号通 路路的抑制也能使其他药物发挥更更好的治疗作⽤用#最 近的研究表明,)#4 表达量量的增加( 从⽽而增加对3/$ #4 的抑制) 可以使表⽪皮⽣生⻓长因⼦子受体(>9/6) 变异 制剂(>9/6:@)) 的响应增加,从⽽而提⾼高>9/6:@) 对⾮非⼩小细胞肺癌的治疗效果(4GEIOGZ 等N’A!#)" 时不不应使⽤用)@@ 抑制剂,⽽而6OG$; 特异性的3/$#4 诱导剂 则 是 治 疗 此 类 癌 症 的 合 理理 选 择[!’]#使 ⽤用 C&-HU63; 阻断3/$#4 信号转导通路路则可以有效 抑制乳腺癌的转移和增⽣生 (dFE0 等N’A!#)"参与 3/$#4 ⾮非经典通路路的另⼀一种)@@ 激酶)@@/ 在癌症 瘤的转移中起原癌基因的功能,但)@@/ 作为抗炎 路路都需要进⼀一步的研究(aOYUOGHV 等N’A!#)" 三!展望 综上所述,3/$#4 是⼀一种影响⼴广泛的转录调节 细的分⼦子调节#⽽而慢性炎症反应是机体⾯面对外界伤 机制#慢性炎症反应与癌症之间联系的研究始于 !. 世纪中期,但其中的分⼦子机理理尚不不明确,对3/$ #4 介导炎症反应的研究不不断发展,为探讨慢性炎症 反应转化为癌症的分⼦子机理理提供了了理理论基础# 尽管3/$#4 的活化通路路可以作为慢性炎症疾 病( 如动脉粥样硬化!⻛风湿性关节炎等) 及癌症的治 疗靶点,但3/$#4 信号通路路也直接参与机体正常的 在癌症治疗过程中应针对不不同的癌症采取不不同 的治疗⼿手段,如治疗霍奇⾦金金淋淋巴瘤和胶质⺟母细胞瘤 因⼦子,它参与慢性炎症的调节过程,并涉及到很多精 害时采取的⼀一种复杂的,涉及许多信号通路路的保护 的⾮非⼩小细胞肺癌对表⽪皮⽣生⻓长因⼦子受体酪酪氨酸激酶抑 的发⽣生和发展中也有⼗十分重要的作⽤用,并在恶性肿 和抗癌潜在的治疗靶点,其中涉及的机制和信号通 参 考 ⽂文 献 ⽣生理理调节,并与许多其他的信号通路路整合在⼀一起对 "!%" 机体产⽣生复杂的调节作⽤用#因此,对此通路路的全⾯面 抑制会产⽣生影响深远的不不良反应#对3/$#4 活化 过程中的每⼀一步都还需要进⼀一步的研究,包括3/$ #4 相关受体!信号转导!负反馈调节等,从⽽而为寻找 慢性炎症疾病及癌症防治的精准靶点奠定基础# ! "EZPOR=8,9U0HU8N 8F*REGFR*V03/$IECCE4N 9OROH+OW, ’AA,,!5"’!.-‘’’’,N ’ +EWFP4EGVFD0YON 3/$#4FH’-N 3EVN )DDMR0G,’A!!,!’" &5#‘&5-N # 8DEGO8:N "FOYEYQUFOH0[3/$IECCE4VEY*OV$*OROYO*MGEVF0RN 3EV)DDMR0G,’A!!,!’"&5.‘&.,N , =OP]UFV0W6N 2YF*FRERPCUZHF0G0*FQEGY0GOH0[FR[GEDDEVF0RN 3EVMYO,’AA5,,-,",’5‘,#-N - \OF7,@FD)@,@MDEY8,OVEGN 3/$#4DOPFEVOPDF6$’&E YO*MGEVF0RFRQEYPFEQ[FLY0HFHN f7OGG<UZHF0G,’A!’,’’5" !,##‘!,,’N & 4OGGO]]E),=FOYGE;,9Y0VVOGGF8,OVEGN /MYER0PFOR$&$0RO [Y0D 70DDFCU0YE OYZVUYEOE FRUFLFVH VUO 3/$#4 HF*REGGFR* ERP EVVORMEVOH ?<8$FRPMQOP ROMY0FR[GEDDEVF0RN =0GOQMGEY FDDMR0G0*Z,’A!#,-,"#,%‘#-,N % \0R*QUERE\,<EGE*E:N +FYOQVYO*MGEVF0R0[FRVOYGOMIFR$& O1CYOHHF0RLZ30VQUHF*REGFR*FRDEQY0CUE*OHN 7OGG=0G)D$ DMR0G,’A!’,."!--‘!&’N 5 2OQIFR*UEMH;,"EZPOR=8,9U0HU8N 7Y0HHVEGIFR3/$#4 HF*REGFR*CEVUXEZHN 3EVN )DDMR0G,’A!!,!’"&.-‘%A5N 4YF*OGFMH$/G0UO 6,/G0Ur?N4EHFQ CYFRQFCGOH ERP ODOY*FR* . 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